Patent Todicampu + klinické testy

Zde uvádíme dokument, kterým je patentována výroba TODICAMPU. Neuvádíme je zde proto, aby jste si mohli vyrábět přípravek doma sami, ale protože tam jsou uvedeny klinické studie jeho účinků.

Nejdříve uvádíme strojový překlad a pod ním originál ruský text patentu

Vynález 
patent Ruské federace RU2033803

Způsob přípravy biologicky aktivních přípravků „TODIKAMP“

Jméno vynálezce:  Malenkov Andrey Georgievich [RU]; Deyneko Pavel Stepanovich [RU]; Kolotygina Irina Mihaylovna [RU]; Nehamkina Lyudmila Grigorevna [RU]; Todika Mikhail Petrovič [MD]; Schetkin Gennadiy Vasilevich [RU]
Jméno majitele patentu:  Malenkov Andrey Georgievich
Korespondenční adresa:  
Počáteční datum platnosti patentu:  1993.08.30

Použití v medicíně, zejména v chemickém a farmaceutický průmysl, a vztahuje se k přípravě biologicky aktivních látek z rostlinných surovin. Podstata vlašské ořechy mléčné voskovité rozemele na částice o velikosti 1 mm a frakce extrahované ropného výchozího materiálu s nízkým obsahem uhlovodíků v poměru extrakčního krmiv a 1: 3 a za intenzivního míchání. Směs se nechá stát, a extrakt se oddělí a zbylá suspenze se znovu zpracuje se stejným rozpouštědlem v poměru extrakčního krmiv a 3: 1, extrakty se spojí, a zbývající drť se vysuší a extrakt prošel skrz.

POPIS VYNÁLEZU

Vynález se týká chemického a farmaceutického průmyslu a týká přípravy biologicky aktivního léčiva zelených vlašských ořechů.

Vlašské ořechy a léky založené na tom jsou široce používány v lidovém a vědecké medicíny.

Léčivé suroviny jsou hlavně listy, čerstvé nezralé ovoce a oplodí. Avšak jiné části vlašských kořeny stromů, jako jsou kořeny a kůry jsou používány pro hojení ran a křivice. V Íránu, na základě nich se mast používá pro hemoroidy. Kůra z kořenů vlašských ořechů se používá jako jemné projímadlo, aniž by způsobily bolest. Dřevo je obzvláště ceněný šťávu a kana, které jsou hojení ran a styptický. Vývary kmenové kůry jsou používány pro vředy, nádory, pohlavních nemocí, krtice a křivice.

To popisuje přípravu biologicky aktivních léčiv z nezralých vlašských ořechů. Tinktura nezralé vlašské ořechy ovlivňuje vylučování ledvin vody a elektrolytů (VI vliv na tinktury ovladače vlašské ořechy nezralé ledviny rozdělení vody a elektrolytů. Resp. Sci. Conf. (Oct. 21 až 22.) / Abstr., Dokl. Charkov, 1986 , str. 252-253).

Je dobře známo, příprava alkoholické výtažky z ořechu a jejich využití v lidovém léčitelství, a to jak interně, tak externě pro boj nádorů.

Vynález si klade za cíl zvýšit aktivitu biologicky aktivního léčiva z nezralých vlašských ořechů.

K dosažení cíle mléčné vlašské ořechy voskový v zeleném oplodí se rozemele na velikost částic 1 mm a extrahuje frakci ze surového krmiva s nízkým obsahem uhlovodíků v poměru surovin-extrakčního činidla (1: 3) a za intenzivního míchání. Směs se nechá stát, a extrakt se oddělí a zbylá suspenze se opakovaně působí ve stejném rozpouštědle za intenzivního míchání a poměr surovin-extrakčního činidla (3: 1), potom se směs nechá stát, a extrakt se oddělí a oba extrakty se spojí, vysuší se a zbývající drť prochází skrz extrakt.

Intenzivní míšení v prvním kroku se extrakce provádí v průběhu prvních 7 dnů těžby, zatímco druhá 14 dní. Po důkladném míchání se směs v prvním extrakčním stupni se udržuje po dobu 5 dnů, a druhý stupeň 10 dní.

Biologicky aktivní přípravek získaný navrženého způsobu, s názvem „Todikamp“.

Tento vynález je ilustrován následujícím konkrétním příkladu.

700 kg ořechového zelené a 1000 kg extrakčního frakce „Lenefr“ (TU 308,401) odvozené z ropných surovin, s nízkým obsahem aromatických uhlovodíků; Extrakce se provádí ve dvou krocích.

1.Stupeň. Vlašských ořechů se podrobí hrubé broušení na částice o velikosti 1 mm. Výsledná hmota se nalije ropné frakce „Lenefr“ prvních 7 dní a průběžně se intenzivně míchá dalších 5 dní. Výsledná směs se filtruje za sníženého tlaku přes sací filtr a sál.

2. Stupeň. Zbývající suspenze po první extrakci přidaného oleje frakce „Lenefr“. Směs se intenzivně míchá po dobu 14 dnů vede a následujících 10 dnů. Další operace jako v případě 1. etapy.

Ready výtažky získané v 1. a 2. stupně se spojí se zbývající drť se vysuší a extrakt prošel skrz.

Extrakce z 1. a 2. fáze provádějí za intenzivního míchání, přičemž se teplota zvýší na 35-40 směsi z C a extrakce se provádí při zvýšené teplotě.

Kombinování extrakce za zvýšené teploty a pokojové teplotě, když je vystavena zvyšuje extrakci bioaktivních látek ze suroviny.

„Todikamp“ Přípravek získaný navržené metody je bezbarvá kapalina světle žluté až žluté barvy s charakteristickou vůní. Kyselost 0,1 až 0,3 mg / g, není rozpustná ve vodě a alkoholu, bez zvláštní chuť. Hustotu od 0,720 do 0,750 g / cm 3 . Regály pro sklady, nekazí po dobu 2 let.

Přípravek „Todikamp“ prošel experimentální a je málo toxických při použití externě, žaludeční a intravenózní a intramuskulární podání u potkanů, králíků a myší. Terapeutický index (poměr napůl letální dávky terapeutické) více než 300. Při chronické kožní aplikaci u potkanů ​​a králíků nebyly zjištěny žádné patologické změny. Je třeba poznamenat, v těchto experimentech, přítomnost antioxidační aktivity Todikamp. Todikamp neprokázaly žádné mutagenní, genotoxický, alergenní, teratogenní, embryotoxický aktivitu.

Todikamp při aplikaci na kůži krys a králíků má výrazný lokální dráždivý účinek, lepší fenalgon. Přípravek má výrazný protizánětlivý účinek. Hojení ran aktivita todikampa převyšuje nejlepší zahraniční drogy „Solkoseril“.

V pokusech na opicích (makak rhesus), pokud se podává intramuskulárně Todikamp nevykazovala žádné negativní účinky na vnitřní orgány a systémy.

Zvláštní experimenty ukázaly následující: 

1. Todikamp účinně chrání imunitní systém z genotoxické účinky protinádorových léčiv (úplná ochrana v terapeutické dávce v průběhu).

  1. Stabilizuje tkáně systém náchylný k nádorům vysokorakovyh linie zvířat do normálu.

Todikamp ukázal schopnost snižovat pořadové číslo malformací, když se vezme to těhotných zvířat ve srovnání s intaktních zvířat vzhledem k úplné absenci krvácení při použití ve vnitřních orgánech.

V experimentálních studiích zjištěno, že tento přípravek v lokální aplikaci má výrazné vasodilatační účinek, když se aplikuje postupně způsobí přetrvávající návaly, zarudnutí a podráždění akce přesahuje mast „Fenalgon“.

U chronických pokusech u mnohočetného externí aplikace Todikamp protizánětlivým účinkem: studie o účinku léčiva na proliferativní fáze zánětu je ukázáno, že přírůstek hmotnosti granulační fibrinózní tkáně v reakci na implantaci vatových tamponů (test „prošitý granulomů“) u zvířat léčených s léčivem při 50 ° C % nižší než v kontrole.

Hojení ran účinek léku, je dlouhodobé užívání v bílých krys a morčat (14 dnů v dávce 0,1 ml na zvíře denně mazacího triple rány povrchu).

Podle přípravě toxikologických studií „Todikamp“ nízkou toxicitu, neimmunotoksichen a nemá žádné mutagenní a teratogenní vlastnosti.

 

Lék „Todikamp“ byla klinicky testována.

Při testování byl přijat 57 pacientů s nádory hlavy a krku, jícnu, děložního hrdla a dělohy, a u některých pacientů s nádory močového měchýře a konečníku. Všichni pacienti před úpravou a na konci kurzu, spolu se standardními a zvláštní studie byly provedeny: 

1. Měření velikostí primárních nádorů a metastáz vizuálně na rentgenových snímcích a sonografie; 

2. Zkoumání periferní krve, včetně počtu červených krvinek, hemoglobin, leukocyty a sedimentace erytrocytů; 

3. Biochemické studie: celkový protein, thymol testy, bilirubin, močovina, glukóza, seromukoydy, hydroxyprolin a několik dalších.

4.Imunologické studie: T-lymfocyty, T-killer buňky, T-supresorové, imunitní komplexy, anti-idiotypy (ACE) inhibitory, imunitní leukocyty, neutrofily, zozinofily, lymfocyty, monocyty.

16 pacientů s nádory hlavy a krku léčbě utrpěl navrhované formulace bez jakýchkoliv potíží a klinických komplikací. Někteří pacienti cítit nepříjemný zápach. Primární objem nádoru se snížil až 4 krát, a metastáz o 80% z periferní krve při aplikaci todikampa zůstala nezměněna. Biochemické parametry byly také beze změny. Nejdůležitější informace týkající se imunologických ukazatelů.

todikamp má tedy u pacientů s nádory hlavy a krku, kteří podstoupili léčbu ozařováním, určitý ochranný účinek, což vede k udržení počáteční imunologických a biochemické parametry a periferní krev.

Osm pacientů s rakovinou jícnu podstoupila radioterapii pod radiomodification (přehřátí organismu, hyperglykémie). Účelem navrhovaného léku pacienti pohybovat bez jakýchkoliv potíží a klinických komplikací. Jako výsledek léčby, objem nádoru se snížil o 7-8 krát. Periferní krev zůstal na počátku. Biochemické parametry byly také beze změny, což znamená žádnou inhibici metabolismu u pacientů. Pokud jde o imunologické parametry, že i přes vysoké dávky, které zůstaly na původní úrovni.

19 pacientů s cervikální a endometriální rakoviny podstoupil radiační terapii s intratumorální injekce petronidazola nebo AK 2123, což napomohlo dosáhnout úplné regresi nádoru u 95% (18 pacientů). Užívání této drogy, pacienti utrpěli bez reptání a klinických komplikací. Periferní krev a imunologické parametry zůstaly beze změny, a to navzdory vysoké dávce záření.

Pro zbytek nádorů močového měchýře a konečníku (4 os.), Ukázala podobné výsledky.

Na základě provedených zkoušek, které todikamp tolerována bez vedlejších reakcí základě má příznivý vliv na pacientů podstupujících radioterapii, což má za následek zachování počáteční úroveň periferní krve, z počáteční úrovně metabolismu. Kromě toho todikamp má stabilizující vliv na základních ochranných funkcí indikátorů zůstala stejná jako před zahájením léčby. Zároveň se v důsledku léčby bez todikampa dochází inhibici funkce hematopoetických, imunitního stavu a poruch metabolismu. Todikamp nebrání účinek záření na lymfocyty, jejichž počet se snižuje v průběhu ozařování.

NÁROKY

  1. Způsob výroby biologicky aktivní lék extrakcí nezralých plodů ořechového organického rozpouštědla, vyznačující se tím, že se mléčná ořechy voskový v zeleném oplodí, rozemele na částice o velikosti 1 mm, frakce extrahované ze surového krmiva s nízkým obsahem uhlovodíků v poměru suroviny a březen 1 extrakční a intenzivně se míchá, se směs dále inkubuje, a extrakt se oddělí, zbylá suspenze se několikrát zpracuje stejným extrakčním za intenzivního míchání a při ootnoshenii surový extrakční 3. ledna a směs se nechá stát, a extrakt se oddělí a oba extrakty se spojí, vysuší se a zbývající drť prochází skrz extrakt.
  2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se první extrakční krok intenzivní míchání se provádí po dobu prvních 7 dní po extrakci.
  3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v prvním extrakčním stupni po intenzivním míchání se směs nechá stát 5 dní.
  4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve druhém stupni extrakce intenzivního míchání se provádí po dobu 14 dnů.
  5. Způsob podle nároku 1 nebo 4, vyznačující se tím, že druhá fáze extrakční směs, po intenzivním míchání se pokračuje 10 dnů.

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ
Патент Российской Федерации RU2033803

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ПРЕПАРАТА "ТОДИКАМП"

Имя изобретателя: Маленков Андрей Георгиевич[RU]; Дейнеко Павел Степанович[RU]; Колотыгина Ирина Михайловна[RU]; Нехамкина Людмила Григорьевна[RU]; Тодика Михаил Петрович[MD]; Щеткин Геннадий Васильевич[RU]
Имя патентообладателя: Маленков Андрей Георгиевич
Адрес для переписки: 
Дата начала действия патента: 1993.08.30

Использование: в медицине, а именно в химико-фармацевтической промышленности, и касается получения биологически активных веществ из растительного сырья. Сущность: грецкие орехи молочно-восковой спелости измельчают до размера частиц 1 мм и экстрагируют фракцией из нефтяного сырья с низким содержанием углеводородов при соотношении сырья и экстрагента 1:3 и интенсивном перемешивании. Смесь выдерживают, экстракт отделяют, а оставшуюся суспензию повторно обрабатывают тем же растворителем при соотношении сырья и экстрагента 3: 1, далее экстракты объединяют, а оставшийся жом высушивают и пропускают через него экстракт.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения биологически активного препарата из зеленых грецких орехов.

Грецкий орех и препараты на его основе широко используются в народной и научной медицине.

Лекарственным сырьем главным образом являются листья, свежие незрелые плоды и околоплодник. Однако и другие части грецкого ореха, например корни дерева и кора корней, используются для заживления ран и при рахите. В Иране на их основе изготавливают мазь, используемую при геморрое. Кора корней грецкого ореха употребляется как нежное слабительное средство, не вызывающее болей. В древесине особенно ценятся сок и каны, представляющие собой ранозаживляющее и кровоостанавливающее средство. Отвары коры ствола применяются при язвах, опухолях, венерических заболеваниях, скрофулезе и рахите.

Известно получение биологически активных препаратов из незрелых грецких орехов. Настойка незрелых грецких орехов влияет на выделение почками воды и электролитов (Кучер В.И. Влияние настойки незрелых грецких орехов на выделение почками воды и электролитов. Респ. науч. конф. (21-22 окт.)/Тез. докл. Харьков, 1986, с. 252-253).

Известно приготовление спиртовых вытяжек грецкого ореха и использование их в народной медицине как внутрь, так и наружно для борьбы с опухолями.

Целью изобретения является повышение активности биологически активного препарата из незрелых грецких орехов.

Для достижения цели грецкие орехи молочно-восковой спелости в зеленом околоплоднике измельчают до размера частиц 1 мм и экстрагируют фракцией из нефтяного сырья с низким содержанием углеводородов при соотношении сырье-экстрагент (1: 3) и интенсивном перемешивании. Смесь выдерживают, экстракт отделяют, а оставшуюся суспензию повторно обрабатывают тем же растворителем при интенсивном перемешивании и соотношении сырье-экстрагент (3:1), затем смесь выдерживают, экстракт отделяют и оба экстракта объединяют, оставшийся жом высушивают и пропускают через него экстракт.

Интенсивное перемешивание на первом этапе экстрагирования проводят в течение первых 7 сут экстракции, а на втором 14 сут. После интенсивного перемешивания смесь на первом этапе экстрагирования выдерживают 5 сут, а на втором этапе 10 сут.

Биологически активный препарат, полученный предлагаемым способом, назван "Тодикамп".

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующим конкретным примером.

700 кг орехов грецких зеленых и 1000 кг экстрагента, фракция "Ленефр" (ТУ 308.401), полученная из нефтяного сырья с низким содержанием ароматических углеводородов; экстракцию проводят в 2 ступени.

1 с т у п е н ь. Орехи грецкие зеленые подвергают грубому помолу до размера частиц 1 мм. Полученную массу заливают нефтяной фракцией "Ленефр", интенсивно перемешивают первые 7 сут и выдерживают последующие 5 сут. Полученную смесь отфильтровывают с применением вакуума через нутч-фильтр и отсасывают.

2 с т у п е н ь. В оставшуюся суспензию после первичной экстракции добавляют нефтяную фракцию "Ленефр". Смесь интенсивно перемешивают в течение 14 сут и выдерживают последующие 10 сут. Дальнейшие операции, как и на 1-й ступени.

Готовые экстракты, полученные на 1-й и 2-й ступенях, объединяют, оставшийся жом высушивают и пропускают через него экстракт.

Экстракцию на 1-й и 2-й ступенях проводят при интенсивном перемешивании, в результате чего повышается температура смеси до 35-40оС и экстракция ведется при повышенной температуре.

Сочетание экстракции при повышенной температуре и обычной температуре при выдержке позволяет увеличить извлечение биологически активных веществ из сырья.

Полученный предлагаемым способом препарат "Тодикамп" представляет собой прозрачную жидкость от светло-желтого до желтоватого цвета с характерным запахом. Кислотность от 0,1 до 0,3 мг/г, не растворим в воде и спирте, без особого вкуса. Плотность от 0,720 до 0,750 г/см3. Стоек при хранении, не портится в течение 2 лет.

Препарат "Тодикамп" прошел экспериментальную проверку и является малотоксичным при наружном, внутрижелудочном и внутривенном, а также внутримышечном введении крысам, кроликам и мышам. Терапевтический индекс (отношение полулетальной дозы к терапевтической) более 300. При хроническом накожном применении на крысах и кроликах никаких патологических изменений не обнаружено. Отмечено в этих экспериментах наличие антиоксидантной активности тодикамп. Тодикамп не проявил мутагенной, генотоксической, аллергизирующей, тератогенной, эмбриотоксической активности.

Тодикамп при нанесении на кожу крыс и кроликам обладает выраженным местно-раздражающим действием, превосходящим феналгон. Препарат обладает выраженной противовоспалительной активностью. Ранозаживляющая активность тодикампа превосходит таковую лучшего зарубежного препарата "Солкосерил".

В опытах на обезьянах (макаки-резус) при внутримышечном введении Тодикамп не проявил каких-либо отрицательных влияний на внутренние органы и системы.

Специальными опытами было доказано следующее:

1. Тодикамп эффективно защищает иммунную систему от генотоксического действия противоопухолевых препаратов (полная защита при терапевтической курсовой дозе).

  1. Стабилизирует тканевые системы у предрасположенных к опухолям высокораковых линейных животных до нормы.

Тодикамп проявил способность на порядок снижать число уродств при приеме его беременными животными по сравнению с интактными животными за счет полного отсутствия при его применении кровоизлияний во внутренних органах.

При экспериментальном изучении обнаружено, что этот препарат при местном применении оказывает выраженный сосудорасширяющий эффект, при аппликации вызывает последовательно стойкую гиперемию, эритему и по раздражающему действию превосходит мазь "Феналгон".

В условиях хронического эксперимента при многократном наружном применении Тодикамп оказывает противовоспалительное действие: при изучении влияния препарата на пролиферативную фазу воспаления показано, что прирост массы грануляционно-фибринозной ткани в ответ на имплантацию ватных шариков (тест "ватная гранулема") у животных, леченных препаратом на 50% ниже, чем в контроле.

Ранозаживляющий эффект препаратов проявлялся при длительном применении у белых крыс и морских свинок (в течение 14 дней в дозе 0,1 мл на животное трехкратное ежедневное смазывание раневой поверхности).

По данным токсикологических исследований препарат "Тодикамп" малотоксичен, неиммунотоксичен и не обладает мутагенными и тератогенными свойствами.

Препарат "Тодикамп" прошел клинические испытания.

К испытаниям было допущено 57 больных с опухолями головы и шеи, пищевода, шейки и тела матки и отдельные больные с опухолями мочевого пузыря и прямой кишки. Всем больным до начала лечения и в конце курса наряду с общепринятыми проводились и специальные исследования:

1. Измерение размеров первичной опухоли и метастазов визуально, по рентгенограммам и с помощью УЗИ;

2. Исследование периферической крови, включающее количество эритроцитов, гемоглобин, лейкоциты и СОЭ;

3. Биохимические исследования: общий белок, тимоловая проба, билирубин, мочевина, глюкоза, серомукойды, оксипролин и некоторые другие.

  1. Иммунологические исследования: Т-лимфоциты, Т-киллеры, Т-супрессоры, иммунные комплексы, антиидиотипы (АПФ), иммунные лейкоциты, нейтрофилы, зозинофилы, лимфоциты, моноциты.

16 больных с опухолями головы и шеи перенесли лечение предлагаемым препаратом без каких-либо жалоб и клинических осложнений. Отдельные больные ощущали неприятный запах. Объем первичной опухоли уменьшился в 4 раза, а метастазов на 80% Показатели периферической крови при применении тодикампа остались без существенных изменений. Биохимические показатели также оказались неизменными. Наиболее важные сведения касаются иммунологических показателей.

Таким образом, тодикамп оказывает на больных с опухолями головы и шеи, подвергшихся лучевой терапии, определенное защитное влияние, что выражается в сохранении исходных иммунологических и биохимических показателей и показателей периферической крови.

Восемь больных раком пищевода подверглись лучевой терапии в условиях радиомодификации (гипертермия, гипергликемия). Назначение предлагаемого препарата больные перенесли без каких-либо жалоб и клинических осложнений. В результате лечения объем опухоли уменьшился в 7-8 раз. Показатели периферической крови остались на исходном уровне. Биохимические показатели также оказались без изменений, что свидетельствует об отсутствии угнетения метаболизма у пациентов. Что касается иммунологических показателей, то несмотря на высокую дозу облучения, они остались на первоначальном уровне.

19 больных раком шейки и тела матки подверглись лучевой терапии с внутриопухолевым введением петронидазола или АК 2123, благодаря чему удалось достигнуть полной регрессии опухоли у 95% (18 больных). Назначение препарата больные перенесли без жалоб и клинических осложнений. Показатели периферической крови и иммунологические показатели остались без изменений, несмотря на высокую дозу облучения.

По остальным опухолям, мочевого пузыря и прямой кишки (4 чел.), наблюдались аналогичные результаты.

На основании проведенных испытаний установлено, что тодикамп переносится больными без побочных реакций, оказывает благоприятное воздействие на больных, подвергшихся лучевой терапии, что выражается в сохранении исходного уровня показателей периферической крови, исходного уровня метаболизма. Кроме того, тодикамп оказывает стабилизирующее влияние на защитные функции организма основные показатели остались такими же, как и до лечения. В то же время в результате лечения без тодикампа наступает угнетение кроветворной функции, иммунного статуса и нарушение метаболизма. Тодикамп не предотвращает воздействие радиации на лимфоциты, количество которых уменьшается в процессе проведения лучевого лечения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

  1. Способ получения биологически активного препарата путем экстракции незрелых плодов грецкого ореха органическим растворителем, отличающийся тем, что грецкие орехи молочно-восковой спелости в зеленом околоплоднике, измельченные до размера частиц 1 мм, экстрагируют фракцией из нефтяного сырья с низким содержанием углеводородов при соотношении сырья и экстрагента 1 3 и интенсивном перемешивании, далее смесь выдерживают и экстракт отделяют, оставшуюся суспензию повторно обрабатывают тем же экстрагентом при интенсивном перемешивании и соотношении сырья и экстрагента 3 1, затем смесь выдерживают, экстракт отделяют и оба экстракта объединяют, оставшийся жом высушивают и пропускают через него экстракт.
  2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на первом этапе экстрагирования интенсивное перемешивание ведут в течение первых 7 суток экстракции.
  3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на первом этапе экстрагирования после интенсивного перемешивания смесь выдерживают 5 суток.
  4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на втором этапе экстрагирования интенсивное перемешивание проводят в течение 14 суток.
  5. Способ по п.1 или 4, отличающийся тем, что на втором этапе экстрагирования смесь после интенсивного перемешивания выдерживают 10 суток.

Версия для печати